Układ odpornościowy potrafi rozpoznać Borrelia. Często jednak bakterie działają bardzo szybko. Jeśli uda im się rozprzestrzenić do różnych tkanek organizmu, wtedy, mimo że nie są zabezpieczone przed komórkami obronnymi i antybiotykami, łatwiej im się ukryć. Szczepionka powinna tak spotęgować obronę immunologiczną, aby bakterie nie miały żadnych szans na jej uniknięcie. Dotychczas nie udało się tego jeszcze osiągnąć.
Badania rozpoczęto w 1988 roku. Szczepionka, której działanie po raz pierwszy zatwierdzono w 1998 roku, stymuluje produkcję przeciwciał jedynie dla występującej w Ameryce Borrelia burgdorferi. Mimo że dwa badania kliniczne, przeprowadzone w Bostonie i w Nowym Brunszwiku, potwierdziły skuteczność u 49-92% z ponad 20 tyś. osób, pojawiła się opinia, iż szczepienie przeciw boreliozie niesie ze sobą zagrożenie. W 2002 roku wycofano z rynku szczepionkę Lymerix z powodu licznych skutków ubocznych.
Ponieważ w Europie, obok Borrelia burgdorferi, występują także gatunki Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia valaisiana, Borrelia spielmani i jeszcze kilka gatunków egzotycznych, potrzebna jest szczepionka działająca wielokierunkowo.
W czerwcu 1998 roku Reinhard Wallich ogłosił, że została wynaleziona szczepionka trójwalentna, a testy na myszach wypadły pozytywnie. Zanim jednak będzie ona dopuszczona do stosowania u ludzi, trzeba odczekać 3 lata dalszej fazy testów. W październiku 1999 roku w Austrii wprowadzono do prób klinicznych szczepionkę wynalezioną przez firmę Baxter, która została zaprojektowana na różne warianty czynników chorobotwórczych w Europie. Szczepionka ta wykazała pozytywne działanie w badaniach na myszach. Atakuje ona bakterię jeszcze w kleszczu, w ten sposób, że paraliżuje jego białko powierzchniowe OspA. Wskutek tego Borrelia nie mogą przemieszczać się z jelit do gruczołów ślinowych.